Carl June参与、宾大团队领衔！CAR-T新靶点，攻克实体瘤、不伤正常组织丨医麦黑科技
2022年3月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--CAR-T细胞在治疗白血病和淋巴瘤方面非常有效，但在神经内分泌肿瘤和胃肠道癌等实体瘤中的应用仍有待开发。
美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现了一种新的肿瘤抗原CDH17，CDH17在肿瘤组织和健康组织中都表达，但靶向CDH17的CAR-T细胞仅对肿瘤细胞进行杀伤，而并不会伤害正常组织。在神经内分泌肿瘤和胃肠道癌临床前模型中，CDH17 CAR-T细胞均显示出肿瘤抑制效果。
▲ 图片来源：宾夕法尼亚大学
该论文于3月21日发表在Nature Cancer期刊，CAR-T大牛Carl H. June教授也共同参与了这项研究。
这项研究是首次在神经内分泌肿瘤中证明了CDH17靶点的潜力；同时，CDH17也代表了一类过去未被重视的靶点，这些在肿瘤和健康组织中均有表达的肿瘤相关抗原，可能能够在健康组织中“隐形”起来而不会被CAR-T细胞所攻击，因此，对于开发更安全的肿瘤免疫疗法具有潜力。
研究中，研究人员从美洲驼分离出一种纳米抗体VHH1，并发现它能够与神经内分泌肿瘤（NET）和胃肠道癌（GI）中上调的细胞粘附蛋白CDH17相结合，提示CDH17是开发CAR-T疗法用于NET和GI的合适靶标。
▲ CDH17靶点发现流程图（图片来源：Nature cancer）
在小鼠模型中，CDH17 CAR-T细胞消除了异种移植的NET、GI和胰腺癌，并有效地抑制了小鼠的原发性结直肠癌。
▲ CDH17 CAR-T在体内消除NET NT-3肿瘤（图片来源：Nature cancer）
在CAR-T治疗实体瘤方面，找到不影响健康组织的特异性靶标十分困难，缺乏合适的靶标是该领域面临的一大阻碍。CDH17虽然也在健康细胞中表达，但健康细胞仅限于人和小鼠小肠和结肠上皮细胞。
为此，该团队还对CDH17 CAR-T是否会杀死健康的小肠或结肠上皮细胞进行了研究。
体内研究显示，CDH17 CAR-T在根除肿瘤的同时，不会影响小鼠体重，也不引起肠道组织学变化，提示无明显毒性。并且，大量的CAR-T能够浸润到肿瘤中，但在小鼠的健康组织中没有发现这种浸润，包括表达CDH17的小肠和结肠。这可能是因为健康组织中，正常肠上皮细胞之间连接紧密、具备完整性，从而避免了CAR-T细胞对健康细胞的攻击。
▲ CDH17 CAR-T显著浸润到NET NT-3肿瘤（图片来源：Nature cancer）
总体而言，该研究表明，CDH17是神经内分泌肿瘤、胃肠道癌症和其他表达CDH17实体瘤的有潜力靶点，有望进一步作为过继免疫治疗进行开发。
论文的通讯作者、宾夕法尼亚Abramson Family癌症研究所的Xianxin Hua教授表示：“我们的研究表明，CDH17 CAR-T细胞可以消除神经内分泌肿瘤、胃肠道癌症等实体瘤，但不会损害表达CDH17的健康正常组织，因为CDH17能够隐藏在正常细胞之间。这为探索一类新的肿瘤抗原开辟了道路，这些抗原虽在正常细胞中表达，但也避免了CAR-T细胞的攻击，为开发更安全的实体瘤免疫疗法提供了重要线索。”
论文第一作者、宾夕法尼亚大学癌症生物学系研究科学家Zijie Feng博士表示：“既然我们已经将CDH17确定为一类有前途的新靶点，我们可以采取多管齐下的方法来靶向CDH17，并启动一项治疗耐药性NET和GIC的1期研究。CDH17 CAR-T细胞可能特别适用于实体瘤患者，这些发现激发了对CAR-T 的进一步研究，对过去未受关注的一类肿瘤相关抗原进行开发。”
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s43018-022-00344-7#Fig8
2.https://medicalxpress.com/news/2022-03-car-cells-suppress-gi-solid.html
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